Anest. intenziv. Med. 2024;35(2):98-103 | DOI: 10.36290/aim.2024.018

Patogeneze euglykemické ketoacidózy asociované se SGLT2 inhibitoryPřehledový článek

Šitina M.1-3, Šrámek V.1
1 Anesteziologicko­‑resuscitační klinika, FN u sv. Anny, Brno
2 Oddělení biostatistiky, International Clinical Research Center, FN u sv. Anny, Brno
3 Ústav patologické fyziologie, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita, Brno

Euglykemická ketoacidóza asociovaná se SGLT2 inhibitory, též označovanými jako glifloziny, je vzácný, ale potenciálně fatální syndrom, charakterizovaný metabolickou acidózou s normální nebo jen mírně zvýšenou glykemií, převážně u diabetiků 2. typu. Kromě ketoacidózy se na metabolické acidóze může významně podílet též hyperchloremická acidóza. Relativní hypoglykemie navozená glifloziny a souběžný stresový stav vedou ke snížení hladiny inzulinu a zvýšení hladiny glukagonu, kortizolu a katecholaminů, což stimuluje ketogenezi. Současně glifloziny indukují komplexní renální metabolickou dysfunkci, zejména zhoršují renální eliminaci kyselin a amoniogenezi, což ústí v hyperchloremickou acidózu. U pacientů užívajících glifloziny by při zhoršení stavu měla být včas zkontrolována acidobazická rovnováha a ketonemie. Léčba acidózy spočívá ve vysazení gliflozinu a podávání inzulinu v dávce postačující k potlačení ketogeneze. Vzhledem k riziku acidózy by měly být glifloziny vysazeny nejméně 3 dny před plánovanou operací a navráceny až po stabilizaci stavu a spolehlivé obnově perorálního příjmu. Podobně by měly být glifloziny vysazeny u většiny hospitalizovaných nechirurgických pacientů s rizikovými faktory rozvoje acidózy, jakou jsou infekce, akutní srdeční onemocnění, cévní mozkové příhody, lačnění před vyšetřením či abúzus alkoholu.

Klíčová slova: glifloziny, SGLT2 inhibitory, euglykemická ketoacidóza, hyperchloremická acidóza, diabetes mellitus.

Pathogenesis of euglycemic ketoacidosis associated with SGLT2 inhibitors

Euglycemic ketoacidosis associated with SGLT2 inhibitors, also referred to as gliflozins, is a rare but potentially fatal clinical entity characterized by metabolic acidosis with normal or only mildly elevated glycemia, predominantly in patients with type 2 diabetes mellitus. In addition to ketoacidosis, hyperchloremic acidosis may also contribute significantly to metabolic acidosis. Relative hypoglycemia induced by gliflozins and concomitant stress condition lead to decreased insulin level and increased glucagon, cortisol, and catecholamines, which stimulates ketogenesis. At the same time, gliflozins induce complex renal metabolic dysfunction, in particular impaired renal elimination of acids and renal ammoniogenesis, resulting in hyperchloremic acidosis. In patients treated with gliflozins, acid-base balance and ketonemia should be checked in a timely manner when their condition worsens. Treatment of acidosis consists of discontinuation of gliflozin and administration of insulin at a dose sufficient to suppress ketogenesis. Because of the risk of acidosis, gliflozins should be discontinued at least 3 days before elective surgery and resumed only after stabilization and reliable restoration of oral intake. Similarly, gliflozins should be discontinued in most hospitalized nonsurgical patients with risk factors for the development of acidosis, such as in patients with acute infection, acute heart disease, stroke, fasting before examination, or alcohol abuse.

Keywords: gliflozins, SGLT2 inhibitors, euglycemic ketoacidosis, hyperchloremic acidosis, diabetes mellitus.

Vloženo: 7. únor 2024; Revidováno: 25. březen 2024; Přijato: 9. duben 2024; Zveřejněno online: 21. květen 2024; Zveřejněno: 24. červen 2024  Zobrazit citaci

ACS AIP APA ASA Harvard Chicago Chicago Notes IEEE ISO690 MLA NLM Turabian Vancouver
Šitina M, Šrámek V. Patogeneze euglykemické ketoacidózy asociované se SGLT2 inhibitory. Anest. intenziv. Med. 2024;35(2):98-103. doi: 10.36290/aim.2024.018.
Sdílet...
Stáhnout citaci
  • BibTeX (.bib)
  • Bookends (.ris)
  • EasyBib (.ris)
  • EndNote (.enw)
  • EndNote 8 (.xml)
  • ISI WoS (.isi)
  • Medlars (.medlars)
  • Mendeley (.ris)
  • MODS (.xml)
  • Papers (.ris)
  • RefWorks (.txt)
  • RefManager (.ris)
  • RIS (.ris)
  • MS Word (.xml)
  • Zotero (.ris)
    • Zobrazit celý článek

    Reference

    1. Yau K, Dharia A, Alrowiyti I, Cherney DZI. Prescribing SGLT2 Inhibitors in Patients With CKD: Expanding Indications and Practical Considerations. Kidney Int Rep. 2022 Aug 28;7(11):2546-2547. doi: 10.1016/j.ekir.2022. 08. 016. Přejít k původnímu zdroji...
    2. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, et al; ESC Scientific Document Group. 2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2023 Oct 1;44(37):3627-3639. doi: 10.1093/eurheartj/ehad195. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    3. Long B, Lentz S, Koyfman A, Gottlieb M. Euglycemic diabetic ketoacidosis: Etiologies, evaluation, and management. Am J Emerg Med. 2021 Jun;44:157-160. doi: 10.1016/j.ajem.2021. 02. 015. Přejít k původnímu zdroji...
    4. Liu J, Li L, Li S, Wang Y, Qin X, Deng K, et al. Sodium­‑glucose co­‑transporter-2 inhibitors and the risk of diabetic ketoacidosis in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta­‑analysis of randomized controlled trials. Diabetes Obes Metab. 2020 Sep;22(9):1619-1627. doi: 10.1111/dom.14075. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    5. Umapathysivam MM, Gunton J, Stranks SN, Jesudason D. Euglycemic Ketoacidosis in Two Patients Without Diabetes After Introduction of Sodium­‑Glucose Cotransporter 2 Inhibitor for Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. Diabetes Care. 2024 Jan 1;47(1):140-143. doi: 10.2337/dc23-1163. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    6. Li N, Chen R, Liu K. Sodium­‑Glucose Cotransporter Inhibitors for the Treatment of Type 1 Diabetes Mellitus. Clin Drug Investig. 2020 Nov;40(11):991-1000. doi: 10.1007/s40261-020-00949-9. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    7. Groop PH, Dandona P, Phillip M, Gillard P, Edelman S, Jendle J, et al. Effect of dapagliflozin as an adjunct to insulin over 52 weeks in individuals with type 1 diabetes: post­‑hoc renal analysis of the DEPICT randomised controlled trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Oct;8(10):845-854. doi: 10.1016/S2213-8587(20)30280-1. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    8. Fadini GP, Bonora BM, Avogaro A. SGLT2 inhibitors and diabetic ketoacidosis: data from the FDA Adverse Event Reporting System. Diabetologia. 2017;60:1385-9. doi: 10.1007/s00125-017-4301-8. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    9. Gibb FW, Teoh WL, Graham J, Lockman KA. Risk of death following admission to a UK hospital with diabetic ketoacidosis. Diabetologia. 2016 Oct;59(10):2082-7. doi: 10.1007/s00125-016-4034-0. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    10. Palmer BF, Clegg DJ. Starvation Ketosis and the Kidney. Am J Nephrol. 2021;52:467-78. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    11. Oh MS, Banerji MA, Carroll HJ. The mechanism of hyperchloremic acidosis during the recovery phase of diabetic ketoacidosis. Diabetes. 1981;30:310-3. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    12. Helmersson­‑Karlqvist J, Höög Hammarström K, Palmberg K, Backman­‑Johansson C. Evaluation of Nova StatStrip and FreeStyle Precision Pro blood ketone tests using 3-hydroxybutyrate doped samples. J Clin Lab Anal. 2019 May;33(4):e22851. doi: 10.1002/jcla.22851. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    13. Madsbad S, Alberti KG, Binder C, Burrin JM, Faber OK, Krarup T, et al. Role of residual insulin secretion in protecting against ketoacidosis in insulin­‑dependent diabetes. Br Med J. 1979 Nov 17;2(6200):1257-9. doi: 10.1136/bmj.2.6200.1257. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    14. Palmer BF, Clegg DJ. Electrolyte and Acid­‑Base Disturbances in Patients with Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2015 Aug 6;373(6):548-59. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    15. Kamel KS, Halperin ML. Acid­‑base problems in diabetic ketoacidosis. N Engl J Med. 2015;372:1969-70. Přejít k původnímu zdroji...
    16. Perry RJ, Shulman GI. Sodium­‑glucose cotransporter-2 inhibitors: Understanding the mechanisms for therapeutic promise and persisting risks. J Biol Chem. 2020;295:14379-90. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    17. Palmer BF, Clegg DJ. Euglycemic Ketoacidosis as a Complication of SGLT2 Inhibitor Therapy. Clin J Am Soc Nephrol. 2021;16:1284-91. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    18. Sitina M, Lukes M, Sramek V. Empagliflozin­‑associated postoperative mixed metabolic acidosis. Case report and review of pathogenesis. BMC Endocr Disord. 2023 Apr 14;23(1):81. doi: 10.1186/s12902-023-01339-w. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    19. Burke KR, Schumacher CA, Harpe SE. SGLT2 Inhibitors: A Systematic Review of Diabetic Ketoacidosis and Related Risk Factors in the Primary Literature. Pharmacotherapy. 2017;37:187-94. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    20. Perry RJ, Rabin­‑Court A, Song JD, Cardone RL, Wang Y, Kibbey RG, et al. Dehydration and insulinopenia are necessary and sufficient for euglycemic ketoacidosis in SGLT2 inhibitor­‑treated rats. Nat Commun. 2019;10:548. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    21. Adeva­‑Andany MM, Funcasta­‑Calderón R, Fernández­‑Fernández C, Castro­‑Quintela E, Carneiro­‑Freire N. Metabolic effects of glucagon in humans. J Clin Transl Endocrinol. 2018 Dec 20;15:45-53. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    22. Johnston DG, Alberti KG. Hormonal control of ketone body metabolism in the normal and diabetic state. Clin Endocrinol Metab. 1982 Jul;11(2):329-61. Přejít k původnímu zdroji...
    23. Jones BJ, Tan T, Bloom SR. Minireview: Glucagon in stress and energy homeostasis. Endocrinology. 2012 Mar;153(3):1049-54. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    24. Palmer BF, Clegg DJ, Taylor SI, Weir MR. Diabetic ketoacidosis, sodium glucose transporter-2 inhibitors and the kidney. J Diabetes Complications. 2016 Aug;30(6):1162-6. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    25. Bonner C, Kerr­‑Conte J, Gmyr V, Queniat G, Moerman E, Thévenet J, et al. Inhibition of the glucose transporter SGLT2 with dapagliflozin in pancreatic alpha cells triggers glucagon secretion. Nat Med. 2015 May;21(5):512-7. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    26. Pedersen MG, Ahlstedt I, El Hachmane MF, Göpel SO. Dapagliflozin stimulates glucagon secretion at high glucose: experiments and mathematical simulations of human A­‑cells. Sci Rep. 2016 Aug 18;6:31214. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    27. Chae H, Augustin R, Gatineau E, Mayoux E, Bensellam M, Antoine N, et al. SGLT2 is not expressed in pancreatic α- and β­‑cells, and its inhibition does not directly affect glucagon and insulin secretion in rodents and humans. Mol Metab. 2020 Dec;42:101071. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    28. Palmer BF, Clegg DJ. Electrolyte Disturbances in Patients with Chronic Alcohol­‑Use Disorder. N Engl J Med. 2017 Oct 5;377(14):1368-1377. doi: 10.1056/NEJMra1704724. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    29. Blau JE, Tella SH, Taylor SI, Rother KI. Ketoacidosis associated with SGLT2 inhibitor treatment: Analysis of FAERS data. Diabetes Metab Res Rev. 2017 Nov;33(8):10.1002/dmrr.2924. doi: 10.1002/dmrr.2924. Epub 2017 Sep 29. PMID: 28736981; PMCID: PMC5950709. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    30. Onishi A, Fu Y, Patel R, Darshi M, Crespo­‑Masip M, Huang W, et al. A role for tubular Na+/H+ exchanger NHE3 in the natriuretic effect of the SGLT2 inhibitor empagliflozin. Am J Physiol Renal Physiol. 2020 Oct 1;319(4):F712-F728. doi: 10.1152/ajprenal.00264.2020. Epub 2020 Sep 7. PMID: 32893663; PMCID: PMC7642886. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    31. Hall JE, Hall ME, Guyton AC. Guyton and Hall textbook of medical physiology. Elsevier 2021.
    32. Halperin ML, Vinay P, Gougoux A, Pichette C, Jungas RL. Regulation of the maximum rate of renal ammoniagenesis in the acidotic dog. Am J Physiol. 1985;248: F607-15. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    33. Lemieux G, Pichette C, Vinay P, Gougoux A. Cellular mechanisms of the antiammoniagenic effect of ketone bodies in the dog. Am J Physiol. 1980 Nov;239(5):F420-6. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    34. Cherney DZ, Perkins BA, Soleymanlou N, Maione M, Lai V, Lee A, et al. Renal hemodynamic effect of sodium­‑glucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 1 diabetes mellitus. Circulation. 2014 Feb 4;129(5):587-97. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    35. Vinay P, Lemieux G, Cartier P, Ahmad M. Effect of fatty acids on renal ammoniagenesis in in vivo and in vitro studies. Am J Physiol. 1976;231:880-7. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    36. Lemieux G, Baverel G, Vinay P, Gougoux A. Effect of fluoroacetate on the inhibitory action of ketone bodies and fatty acids on renal ammoniagenesis. Am J Physiol. 1979 Jul;237(1):F7-13. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    37. Lemieux G, Vinay P, Robitaille P, Plante GE, Lussier Y, Martin P. The effect of ketone bodies on renal ammoniogenesis. J Clin Invest. 1971 Sep;50(9):1781-91. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    38. Goldstein L, Boylan JM, Schröck H. Adaptation of renal ammonia production in the diabetic ketoacidotic rat. Kidney Int. 1980;17:57-65. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    39. Story DA. Bench­‑to­‑bedside review: a brief history of clinical acid­‑base. Crit Care Lond Engl. 2004;8(4):253-258. doi:10.1186/cc2861 Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    40. Warming­‑Larsen A. Renal excretion of ketone bodies. II. Acta Med Scand. 1952;144:197-200. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    41. Chua HR, Venkatesh B, Stachowski E, Schneider AG, Perkins K, Ladanyi S, et al. Plasma­‑Lyte 148 vs 0.9% saline for fluid resuscitation in diabetic ketoacidosis. J Crit Care. 2012 Apr;27(2):138-45. doi: 10.1016/j.jcrc.2012. 01. 007. PMID: 22440386. Přejít k původnímu zdroji...
    42. Catahay JA, Polintan ET, Casimiro M, Notarte KI, Velasco JV, Ver AT, et al. Balanced electrolyte solutions versus isotonic saline in adult patients with diabetic ketoacidosis: A systematic review and meta­‑analysis. Heart Lung. 2022 Jul­‑Aug;54:74-79. doi: 10.1016/j.hrtlng.2022. 03. 014. Epub 2022 Mar 28. PMID: 35358905. Přejít k původnímu zdroji...
    43. Mahler SA, Conrad SA, Wang H, Arnold TC. Resuscitation with balanced electrolyte solution prevents hyperchloremic metabolic acidosis in patients with diabetic ketoacidosis. Am J Emerg Med. 2011;29(6):670-674. doi:10.1016/j.ajem.2010. 02. 004. Přejít k původnímu zdroji...
    44. Self WH, Evans CS, Jenkins CA, Brown RM, Casey JD, Collins SP, et al; Pragmatic Critical Care Research Group. Clinical Effects of Balanced Crystalloids vs Saline in Adults With Diabetic Ketoacidosis: A Subgroup Analysis of Cluster Randomized Clinical Trials. JAMA Netw Open. 2020 Nov 2;3(11):e2024596. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.24596. PMID: 33196806; PMCID: PMC7670314. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    45. FDA approves label changes to SGLT2 inhibitors regarding temporary discontinuation of medication before scheduled surgery. https://www.fda.gov/drugs/drug­‑safety­‑and­‑availability/fda­‑revises­‑labels­‑sglt2-inhibitors­‑diabetes­‑include­‑warnings­‑about­‑too­‑much­‑acid­‑blood­‑and­‑serious. Accessed March 23, 2020.
    46. Bobrowski D, Kumar R, Wu PE, Lapointe­‑Shaw L. Prolonged ketosis and glycosuria secondary to SGLT2 inhibitor therapy. Clin Case Rep. 2021 Nov 9;9(11):e05057. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    47. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa­‑Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, et al; DAPA­‑CKD Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1436-1446. doi: 10.1056/NEJMoa2024816. Epub 2020 Sep 24. PMID: 32970396. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    48. Vallon V, Verma S. Effects of SGLT2 Inhibitors on Kidney and Cardiovascular Function. Annu Rev Physiol. 2021;83(1):503-528. doi:10.1146/annurev­‑physiol-031620-095920. Přejít k původnímu zdroji...

    Zpět na obsah


    Anesteziologie a intenzivní medicína

    Vážená paní, pane,
    upozorňujeme Vás, že webové stránky, na které hodláte vstoupit, nejsou určeny široké veřejnosti, neboť obsahují odborné informace o léčivých přípravcích, včetně reklamních sdělení, vztahující se k léčivým přípravkům. Tyto informace a sdělení jsou určena výhradně odborníkům dle §2a zákona č.40/1995 Sb., tedy osobám oprávněným léčivé přípravky předepisovat nebo vydávat (dále jen odborník).
    Vezměte v potaz, že nejste-li odborník, vystavujete se riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob, pokud byste získané informace nesprávně pochopil(a) či interpretoval(a), a to zejména reklamní sdělení, která mohou být součástí těchto stránek, či je využil(a) pro stanovení vlastní diagnózy nebo léčebného postupu, ať už ve vztahu k sobě osobně nebo ve vztahu k dalším osobám.

    Prohlašuji:

    1. že jsem se s výše uvedeným poučením seznámil(a),
    2. že jsem odborníkem ve smyslu zákona č.40/1995 Sb. o regulaci reklamy v platném znění a jsem si vědom(a) rizik, kterým by se jiná osoba než odborník vstupem na tyto stránky vystavovala.

    Ne
    Ano

    Pokud vaše prohlášení není pravdivé, upozorňujeme Vás,
    že se vystavujete riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob.