PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY / REVIEW ARTICLES Rok v přehledu 2024 – Sepse | 289 / Anest intenziv Med. 2024;35(5):288-291 / ANESTEZIOLOGIE A INTENZIVNÍ MEDICÍNA www.aimjournal.cz ných se sepsí (40 %) a septickým šokem (60 %) [7]. Precizní vedení studie (vč. náročného zaslepení), adekvátní výběr vzorku nemocných s reprezentativní tíží stonání (SOFA 9) a vysoké procento identifikace kauzálních patogenů (až v 70 %) vč. těch s vysokou MIC či frekventně rezistentních ke karbapenemům (Enterobacteriacae) otvíralo příležitost pro průkaz prospěšnosti kontinuální aplikace zvoleného antibiotika. Autoři však i přesto nebyli schopni prokázat jakýkoliv rozdíl mezi sledovanými kohortami, a to v žádném z definovaných cílů (mortalitní, hospitalizační i cílené na pacienta) a v žádné definované subpopulaci pacientů. Dvacetiosmidenní mortalita, jako komponenta diskutabilně zvoleného kompozitního primárního cíle (28denní mortalita a výskyt panrezistentních či extenzivně rezistentních patogenů v tomto intervalu) se lišila o 2,5 % (p = 0,50) ve prospěch kontinuálního podání meropenemu. Významnou a stále opakovanou miskoncepcí i této studie je opět rigorózní primární cílení na mortalitu (navíc „mortalitu z jakékoliv příčiny“); přičemž prokázat významnou změnu této proměnné je extrémně obtížné až nereálné [8]. Pomineme‑li tuto skutečnost, tak významnou limitací a zdrojem chyb je jistě dlouhá doba od začátku hospitalizace, resp. přijetí do IP do samotné randomizace (9 dní resp. 5 dní). Více než 70 % z rekrutovaných nemocných bylo léčeno ATB již před progresí infekce či propuknutím nové infekce, která vedla ošetřující lékaře k zahájení léčby meropenemem (a zařazení do studie). Výsledek této studie také rozhodně nelze extrapolovat na ostatní ATB ze skupiny β-laktamů; existují data poukazující na „ATB‑specifický“ efekt prolongované aplikace [9]. Další důležité informace v této oblasti přináší letos publikovaná studie BLING III – mezinárodní multicentrická otevřená RCT, dosud největší v této problematice [10]. Autoři v ní srovnali efekt β-laktamových ATB (piperacilin‑tazobaktam a meropenem) podávaných kontinuálně (n = 3 498) nebo intermitentně (s úvodní nasycovací dávkou) (n = 3 533) u septických kriticky nemocných (septický šok 70 %). Randomizace proběhla v průměru do 80 hodin od přijetí do IP. Ani zde se autorům nepodařilo dokumentovat efekt na primární cíl – 90denní mortalitu z jakékoliv příčiny v celé studované populaci (rozdíl 1,9 % ve prospěch kontinuální aplikace ATB; OR 0,91; p = 0,08; NTT 50) ani v předdefinovaných podskupinách; roli nehrál věk, pohlaví, zdroj infekce, tíže stonání, ani zvolené ATB. Klinického vyléčení (sekundární cíl, definovaný jako dokončení léčebné kúry β‑laktamovými ATB do 14. dne bez opětovného zahájení ATB léčby do 48 hodin od jejího ukončení pro stejnou infekční epizodu) však dosáhlo signifikantně více nemocných v rameni s kontinuálním podáním ATB (55,7 % vs. 50,0 %; p < 0,001). Spolu se zjištěním, že kontinuální aplikace studovaných ATB neovlivňuje (nezhoršuje) další klinické cíle (dobu UPV, dobu RRT, délku hospitalizace a mortalitu v IP), ani incidenci sekundárních infekcí multirezistentními patogeny či Clostridioides difficile, lze dokumentovaný benefit lepší eradikace infekce považovat za velmi dobrou a pozitivní evidenci a platformu pro další evaluaci. Absence dat o citlivosti (a MIC) izolovaných mikroorganismů na empirickou ATB léčbu je i v případě této studie významnou limitací. Studie BLING III se stala součástí i nejnovější metaanalýzy zahrnující celkem 18 RCT srovnávajících prolongované vs. intermitentní podání β‑laktamových ATB u kriticky nemocných v sepsi či septickém šoku (n = 9 108; 77,1 % ze studie BLING III) [11]. Studována byla následující ATB: meropenem (11 studií), piperacilin‑tazobaktam (8), cefepim (3), tikarcilin‑klavulonát (2), amoxiciln‑klavulonát (1), ampicilin‑sulbaktam (1), ceftriaxon (1) a imipenem‑cilastatin (1). Bayesovská i frekvenční analýza dat poměrně spolehlivě prokázala 3% absolutní redukci dlouhodobé mortality (RR 0,86; NTT 26), 3% absolutní snížení ICU‑mortality (RR 0,84) a 11% absolutní zvýšení klinického vyléčení (RR 1,16) při prolongované aplikaci β‑laktamových ATB. Vliv na mikrobiologickou eradikaci patogenu, délku hospitalizace v IP a výskyt nežádoucích účinků a komplikací není jasný vzhledem na malý počet vyhovujících analyzovaných studií (4/12/4). Redukce mortality popisovaná v této metaanalýze je v souladu se závěry i těch předchozích z roku 2023 [12, 13]. Naopak v rozporu s předchozími závěry [6, 14], tato práce neprokázala rozdíly při léčbě gram‑pozitivních a gram‑negativních infekcí. Je potřeba však upozornit na významnou heterogenitu analyzovaných RCT; z těch nejnápadnějších rozdílů jmenujme např. použití odlišných definic sepse a septického šoku, kombinaci extendované a kontinuální aplikace ATB zahrnuté v definici „prolongovaného podání“, a také výrazně se lišící definice „klinického vyléčení“ napříč jednotlivými RCT. Bezpečnost antimikrobiální léčby Uplynulý rok přinesl také několik nových informací z pohledu bezpečnosti ATB léčby. Piperacilin‑tazobaktam (PIP‑TAZ) byl v minulosti řadou retrospektivních „korelačních“ studií obviňován z významné nefrotoxicity, a to zejména v kombinaci s léčbou vankomycinem [15–17]. Tyto velmi nekvalitně podložené informace a závěry spolehlivě vyvrátila monocentrická otevřená RCT studie ACORN komparující léčbu PIP‑TAZ a cefepimem (CFP) na 2 511 hospitalizovaných nemocných s infekcí (sepse cca 54 %) [18]. Incidence jakéhokoliv stupně poškození ledvin ani mortalita se mezi kohortami nelišila v průběhu 14 až 28 dní (OR 0,95; 95% CI 0,80–1,13), a to ani při kombinaci s vankomycinem (cca 77 % nemocných). Léčba CFP byla (očekávaně) spojena s vyšším výskytem neurotoxicity (OR 0,79; 95% CI 0,65–0,95). Studie má samozřejmě několik limitací vycházejících především z jejího designu, relativně častého crossoveru v léčbě, a také relativně krátké doby ATB léčby (medián 3 dny). K opačnému závěru dospěli autoři retrospektivní observační studie sledující vliv empirické léčby PIP‑TAZ vs. CFP (vždy v kombinaci s vankomycinem) na 90denní mortalitu septických nemocných v důsledku cca 15měsíční nedostupnosti PIP‑TAZ [19]. S využitím tohoto přírodního experimentu autoři poukazují na její 5% rozdíl v neprospěch PIP‑TAZ. Negativní efekt přisuzují nevyžádané anaerobní aktivitě antibiotika a narušení střevní mikrobioty. Nicméně při bližší analýze studie zjistíme, že se mortalita pacientů před a po období nedostupnosti PIP‑TAZ a nemocných během této periody (pouze 3 % pacientů léčených PIP‑TAZ) vůbec neliší (20,8 % vs. 19,8 %, p = 0,3). Dále také, že se významnější rozdíl v mortalitě začíná objevovat až po 75 dnech, což je poněkud v logickém rozporu s uváděným mechanismem nežádoucího účinku. Závěry této práce jsou rovněž v přímé kontradikci s množstvím kvalitních literárních dat (RCT a jejich metaanalýzy), které hodnotí bezpečnost PIP‑TAZ [20]. Vysvětlení s velkou pravděpodobností vyplývá již ze samotného designu studie – přirozený experiment (v tomto případě nedostupnost ATB) automaticky vede k vynucené změně terapeutického managementu,
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=