PŮVODNÍ PRÁCE / ORIGINAL PAPER Dávkování enoxaparinu a výskyt žilního trombembolismu u kriticky nemocných pacientů s covidem-19 – retrospektivní observační studie 220 | ANESTEZIOLOGIE A INTENZIVNÍ MEDICÍNA / Anest intenziv Med. 2024;35(4):215-222 / www.aimjournal.cz s covidem-19 bez známé VTE nepřináší zlepšení klinického výsledku, a naopak je spojena s vyšším rizikem závažných krvácivých komplikací. Do současné doby bylo publikováno několik prospektivních randomizovaných studií zabývajících se otázkou profylaxe VTE u pacientů hospitalizovaných pro covid-19. Studie INSPIRATION porovnávala na vzorku 600 kriticky nemocných pacientů s covidem-19 standardní profylaktickou dávku enoxaparinu (40 mg denně) s intermediární dávkou enoxaparinu (1 mg/kg denně u většiny pacientů) a nenašla žádný rozdíl v četnosti žilní nebo arteriální trombózy, léčbě pomocí ECMO nebo 30denní letality (OR, 1,06; 95% CI, 0,76– 1,48; p = 0,70) [5]. Studie Perepu et al., multicentrická, open‑label, randomizovaná studie porovnávala standardní versus intermediární dávku enoxaparinu na 176 pacientech s covidem-19 vyžadujícím intenzivní péči a s modifikovaným ISTH Overt DIC skóre ≥ 3 a podobně jako ve studii INSPIRATION nebyl zjištěn žádný rozdíl v celkové letalitě, trombóze nebo krvácení v obou ramenech (OR pro primární výsledek bylo 0,66; 95% CI, 0,30–1,45; p = 0,31) [18]. Konglomerát tří open‑label, harmonizovaných multicentrických RCT s adaptivním designem (ATTACC, ACTIV- 4a, and REMAP- CAP) hodnotil terapeutickou dávku antikoagulace (v 90 % se jednalo o LMWH) proti obvyklé péči (definována jako standardní nebo intermediární dávka antikoagulancia) u hospitalizovaných pro covid-19 [19]. Autoři konstatují, že u kriticky nemocných nevedla terapeutická dávka antikoagulancia k vyšší pravděpodobnosti přežití do propuštění z nemocnice nebo menšímu počtu dnů orgánové podpory. Je zajímavé, že stejná studijní platforma ukázala vyšší počet dnů bez orgánové podpory u pacientů hospitalizovaných pro covid-19, jejichž stav nevyžadoval v okamžiku randomizace intenzivní péči léčených terapeutickou dávku antikoagulace [20]. Tento zdánlivý rozpor je možné interpretovat tak, že antikoagulační léčba může mít potenciál bránit dalšímu zhoršování stavu u pacientů s covidem-19, jejichž stav vyžaduje hospitalizaci, ale ještě u nich nedošlo k rozvoji orgánového selhání vyžadujícím přístrojovou podporu (umělou plicní ventilaci nebo vasopresory). Studie ACTION randomizovala 615 hospitalizovaných pacientů s covidem-19 se zvýšenou hodnotou D‑dimerů a porovnávala terapeutickou dávku antikoagulancia (rivaroxaban 20 mg denně u většiny pacientů) na dobu 30 dnů se standardní profylaktickou antikoagulací [8]. Léčba terapeutickou dávkou antikoagulancia nesnížila letalitu, délku hospitalizace ani dobu podávání kyslíku. Novější studie HEP ‑COVID hodnotila terapeutickou dávku LMWH versus standardní nebo intermediární dávku tromboprofylaxe u vysoce rizikových hospitalizovaných pacientů s elevací D‑dimerů nad čtyřnásobek horního limitu nebo se skóre sepsí indukované koagulopatie ≥ 4. Výsledky této studie kopírovaly zjištění ATTACC/ACTIV-4a/REMAP ‑CAP a ukázaly, že terapeutická dávka LMWH redukovala četnost trombembolismu a úmrtí ve srovnání s nižší dávkou antikoagulancia mezi rizikovými hospitalizovanými pacienty, ale tento efekt nebyl pozorován u kriticky nemocných na jednotkách intenzivní péče. Studie RAPID randomizovala hospitalizované pacienty nevyžadující intenzivní péči se zvýšenými D‑dimery do terapeutické versus profylaktické dávky LMWH a nezjistila statisticky významný rozdíl v kompozitním výsledku (smrt, umělá plicní ventilace nebo přijetí na JIP, OR, 0,69; 95% CI, 0,43–1,10; p = 0,12), ale prokázala nižší počet trombembolických příhod a nižší 28denní letalitu v terapeutické větvi (OR, 0,22; 95% CI, 0,07–0,65; p = 0,006) [21]. Je obecně přijímaným faktem, že vyšší dávka antikoagulancia je spojena s vyšším rizikem krvácení. Brzy po zjištění faktu, že onemocnění covid-19 je zejména při těžším průběhu spojeno s vysokým rizikem VTE, bylo také prokázáno, že neobvykle vysoká je i četnost krvácivých komplikací dosahující v některých souborech až 20 % [22]. Ve zmiňované studii INSPIRATION byla u kriticky nemocných dostávajících intermediární nebo terapeutickou dávku antikoagulace incidence závažného krvácení 2,5 % versus 1,4 % při standardní dávce [5]. Ve studii REMAP‑CAP, ACTIV-4a, and ATTACC byla pozorována incidence závažného krvácení 3,8 % v terapeutické větvi versus 2,3 % ve větvi s běžnou léčbou [19]. Podobně ve studii HEP‑COVID došlo k závažnému krvácení ve 4,7 % případů v terapeutické větvi versus 1,6 % ve standardní větvi [9]. Citovaná data zdůrazňují velkou důležitost pečlivého posouzení poměru rizika krvácení a přínosu prevence trombembolismu. Asociace mezi zvýšenou hladinou D‑dimerů a mortalitou byla prokázána velmi brzy po objevení nemoci covid-19 [23]. Pravděpodobným mechanismem je dočasná převaha prokoagulačních dějů (manifestující se mj. zvýšenou hladinou D‑dimerů) v rámci silné zánětové reakce na přítomnost viru SARS‑CoV-2. Míra asociace maximální hodnoty D‑dimerů se středně dobou 180denní mortalitou nalezená v naší práci přispívá k pochopení podílu prokoagulačních dějů na klinickém výsledku pacientů s covidem-19. Nejvýznamnější limitací naší práce je její retrospektivní charakter. Výsledky mohou být zkresleny řadou faktorů, zejména znalostí hodnot D‑dimerů, kdy vyšší hodnoty mohly vést ošetřující lékaře k uplatnění strategie prevence VTE pomocí intermediární nebo terapeutické dávky LMWH. Výsledky naší práce ukazují, že maximální hodnoty D‑dimerů ve skupině pacientů, jimž byla podávána intermediární nebo terapeutická dávka LMWH, byly významně vyšší ve srovnání s pacienty, kteří dostávali standardní profylaktickou dávku LMWH. Tímto zkreslením lze vysvětlit vyšší výskyt VTE ve skupině pacientů léčených vyšší dávkou antikoagulancia. Vyšší hodnoty D‑dimerů byly navíc významně asociovány s letalitou pacientů, což dále ztěžuje interpretaci výsledků. Nicméně i na základě našich observačních dat a se znalostí všech limitací lze rozumně soudit (a potvrzují to i další již citované práce), že vyšší dávkování LMWH není Tab. 5. Případy závažného krvácení Případy závažného krvácení, n = 330 Zdroj krvácení Krvácení, počet (%) Fatální krvácení, počet (%) Horní dýchací cesty 19 (5,6) 0 (0) Plíce a dolní dýchací cesty 7 (2,1) 5 (1,5) Trávicí trakt 7 (2,1) 2 (0,6) Mozek 5 (1,5) 4 (1,2) Kůže, podkoží, svaly 6 (1,8) 1 (0,3) Urogenitální systém 4 (1,2) 1 (0,3) Nejasný zdroj 1 (0,3) 0 (0) Celkem 49 (14,8) 13 (3,9)
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=