PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY / REVIEW ARTICLES Patogeneze euglykemické ketoacidózy asociované se SGLT2 inhibitory | 101 / Anest intenziv Med. 2024;35(2):98-103 / ANESTEZIOLOGIE A INTENZIVNÍ MEDICÍNA www.aimjournal.cz ketózy navíc poskytuje více času, aby se renální dysfunkce projevila. Hlavními renálními abnormalitami spojenými s glifloziny jsou porucha sekrece H+ v proximálním tubulu, porucha amoniogeneze a ztráty solí ketokyselin močí. Porucha sekrece H+ v proximálním tubulu Glifloziny kromě transportéru SGLT2 inhibují též sodíko‑vodíkový výměník (NHE3) v proximálním tubulu, který je hlavním zdrojem sekrece H+ a následné reabsorpce filtrovaného bikarbonátu v proximálním tubulu. Koncentrace bikarbonátu i pH moči se po podání SGLT2i v experimentu skutečně zvýšily, avšak nikoli po inaktivaci tubulárně specifického genu NHE3 [30]. Při dlouhodobém podávání gliflozinů však tento efekt nebyl patrný, zřejmě v důsledku kompenzačního zvýšení exprese genu pro NHE3. Výměník NHE3 je též zodpovědný za podstatnou část resorpce sodíku v proximálním tubulu a za mírný natriuretický účinek gliflozinů [30]. Porucha renální amoniogeneze Druhou složkou poruchy acidifikace ledvin je snížená amoniogeneze. Amoniak představuje hlavní pufr v ledvinných tubulech. Intraluminálně váže ionty H+, čímž zabraňuje poklesu pH a umožňuje další sekreci H+. V glomerulech je filtrováno velké množství bikarbonátu. Ionty H+ secernované v tubulech se ihned váží s bikarbonátem, čímž je bikarbonát rezorbován. Pokud již v tubulech není přítomen žádný bikarbonát, je pro další eliminaci iontů H+ a souběžnou renální neogenezi bikarbonátu nezbytný amoniak vytvářený buňkami tubulů [31]. S každým secernovaných iontem H+ se v tubulárních buňkách disociací kyseliny uhličité zároveň vytvoří nový iont HCO3 -, který v organismu zůstává, a H+ je vyloučen močí jako NH4 +. Tímto způsobem v ledvinách probíhá aktivní eliminace kyselin nad rámec pouhé resorpce filtrovaného bikarbonátu. Amoniak vzniká v renálních tubulech deaminací glutaminu za vzniku α‑ketoglutarátu, který je zmetabolizován v citrátovém cyklu. V citrátovém cyklu dochází též k redukci NAD+ na NADH, jež je nakonec reoxidován v dýchacím řetězci za vzniku ATP. V případě dostatku ATP v tubulární buňce je reoxidace NADH blokována. Tím chybí NAD+, což blokuje citrátový cyklus i deaminaci glutaminu a s ním spojenou produkci amoniaku [32, 33]. Snížení amoniogeneze při léčbě glifloziny nastává několika mechanismy [17], které souvisejí s nadbytkem ATP v tubulárních buňkách. Blokáda SGLT2 i NHE3 podstatně snižuje přísun sodíku do buněk proximální tubulů. Sodík pak nemusí být odčerpáván Na‑K ATPázou v bazolaterální membráně, která tak spotřebuje méně ATP, který se hromadí v buňce [20]. Nízká reabsorpce sodíku v proximálním tubulu navíc zvyšuje dodávku sodíku a chloridů do distálního tubulu, což vede prostřednictvím tubuloglomerulárního feedbacku k poklesu glomerulární filtrace, čímž se dále snižuje přísun sodíku do buněk proximálních tubulů [34]. Při zvýšené lipolýze dále vznikají mastné kyseliny, které jsou utilizovány i tubulárními buňkami, čímž v nich roste koncentrace ATP [35, 36]. Konečně ketokyseliny filtrované v glomerulech jsou resorbovány a utilizovány tubulárními buňkami za vzniku ATP. Efekt byl prokázán v experimentu, kdy infuze ketokyselin i jejich lokální aplikace na tkáňové řezy rychle a výrazně zpomalily amoniogenezi [37, 33]. Fyziologický význam inhibice amoniogeneze ketokyselinami spočívá ve snížení amoniogeneze při dlouhodobém hladovění, což představuje účinek šetřící proteiny [10]. Ztráty solí ketokyselin v moči Ačkoli ketokyseliny samy amoniogenezi inhibují, acidóza je jejím ještě silnějším stimulem. Proto se amoniogeneze při klasické DKA několikanásobně zvyšuje [38]. To umožňuje vylučování neresorbovaných ketokyselin ve formě amonných solí, čímž se zmírňují negativní acidobazické účinky. Je tomu tak proto, že vytvořená ketokyselina je okamžitě neutralizována bikarbonátem, čímž se vytvoří 1 molekula aniontu ketokyseliny a spotřebuje 1 molekula HCO3 -. Naopak při renální tvorbě a vylučování NH4 + 1 molekula HCO3 - vznikne [10, 24]. Pokud se tedy ketokyseliny vylučují močí ve formě amonné soli (NH4-Ket, tedy β‑hydroxybutyrát nebo acetoacetát amonný), nemá celý proces vzniku a eliminace ketokyseliny žádné acidobazické důsledky. Pokud je však amoniogeneze inhibovaná, jako při léčbě glifloziny, ketokyseliny opouštějí ledviny ve formě sodné nebo draselné soli (Na‑Ket nebo K‑Ket), aniž by došlo k regeneraci bikarbonátu. Celý řetězec procesů popisuje následující rovnice, kde H‑Ket je ketokyselina a Na‑Ket její sodná sůl. tvorba H‑Ket játry → H‑Ket + NaHCO3 → Na‑Ket + H2O + CO2 → eliminace Na‑Ket ledvinami Výsledkem je efektivní ztráta bikarbonátu sodného, což vede k acidóze bez změny anion gap, jak bylo vysvětleno výše. Pokles natremie však renální intersticium buňky tubulů lumen tubulů glc Na+ K+ Na+ HCO3 - + H+ H2O + CO2 H2CO3 NH3 NH3 + H+ Ket AcCoA NADH NAD+ ADP ATP RC CC glutamin α-ketoglutarát NH4 + Ket Na+ Na+ H+ + HCO3 - ↓ H2CO3 ↓ CO2 + H2O Na-Ket NHE-3 SGLT-2 Na/K ATPáza Obr. 2. Mechanismy SGLT2i navozené renální metabolické dysfunkce Vysvětlivky: CC – citrátový cyklus, RC – dýchací řetězec, Na-Ket – sodná sůl ketokyseliny, AcCoA – acetylkoenzym, CA – karboanhydráza CA CA
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=