PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY / REVIEW ARTICLES Patogeneze euglykemické ketoacidózy asociované se SGLT2 inhibitory 100 | ANESTEZIOLOGIE A INTENZIVNÍ MEDICÍNA / Anest intenziv Med. 2024;35(2):98-103 / www.aimjournal.cz acidózu (Obr. 1). Mezi nejdůležitější z nich patří zvýšená ketogeneze, snížená renální amoniogeneze se sníženou renální eliminací H+ a snížená renální reabsorpce filtrovaných ketolátek. Protože glykemie nebývá příliš zvýšena, je stav označován jako euglykemická ketoacidóza. Podstatnou složkou acidózy však může být hyperchloremická acidóza, jak dokumentuje několik publikovaných případů [18, 19]. Základní rozdíly mezi klasickou DKA a euglykemickou ketoacidózou shrnuje Tab. 2. Zvýšená ketogeneze Zvýšená ketogeneze je prvotní událostí při rozvoji glifloziny indukované acidózy. Glykosurie snižuje hladinu glukózy v krvi, což tlumí sekreci inzulinu a zvyšuje sekreci glukagonu [16], podobně jako při hladovění [10]. Nízký poměr inzulinu a glukagonu stimuluje lipolýzu a uvolňování mastných kyselin z adipocytů a tvorbu ketolátek a glukoneogenezi v játrech [16, 20, 21, 22]. Přesné mechanismy zvýšené sekrece glukagonu nejsou zcela objasněny [23]. Přímá stimulace α‑buněk pankreatu nízkou glykemií [21] je provázena i jejich nepřímou parakrinní stimulací prostřednictvím snížené sekrece inzulinu β‑buňkami [24]. Některé studie naznačují, že i samy glifloziny mohou stimulovat sekreci glukagonu, neboť α‑buňky pankreatu exprimují transportéry SGLT2 [25, 26]. Jiné studie to však nepotvrdily [27]. Nízká hladina inzulinu a zvýšená hladina glukagonu však samy o sobě ke spuštění ketogeneze nestačí. Pro její rozvoj byla u potkanů léčených SGLT2i nezbytná jak inzulinopenie, tak dehydratace [20]. Blokování účinku katecholaminů a kortikosteroidů i infuze tekutin k eliminaci dehydratace totiž zcela eliminovaly ketogenezi, a to i přes nezměněnou hladinu inzulinu a glukagonu. Tyto skutečnosti reflektuje tzv. two‑hit hypotéza ketogeneze vyvolané SGLT2i: Zvýšená hladina stresových hormonů glukokortikoidů a katecholaminů vyvolaná dehydratací vede k lipolýze a ketogenezi při současně nízké hladině inzulinu v důsledku nízké glykemie. SGLT2i navíc narušují autoregulační mechanismus, který jinak zabraňuje nadměrné tvorbě ketolátek. Bez SGLT2i vede glukoneogeneze indukovaná katecholaminy a kortikosteroidy k hyperglykemii, která stimuluje uvolňování inzulinu, čímž inhibuje ketogenezi. SGLT2i však brání potřebnému zvýšení glykemie. Proto je typická euglykemická ketoacidóza s normální nebo jen mírně zvýšenou hladinou glukózy. Ketolátky navíc přímo stimulují produkci inzulinu. Omezují tak vlastní nadměrnou produkci během hladovění [10, 28]. Nedostatečná sekrece inzulinu, přítomná u diabetu 1. a často i 2. typu, účinnost tohoto mechanismu omezuje. Souhrnně lze říci, že klíčovým faktorem, který navozuje ketogenezi, je relativní deficit inzulinu ve srovnání se zvýšenou hladinou kontraregulačních hormonů glukagonu, kortizolu a katecholaminů. Jejich hladiny rostou při stresových situacích, jako jsou chirurgický výkon nebo akutní onemocnění [22, 23]. Burke [19] zjistil přítomnost precipitujících faktorů související se stresem u více než 50 % pacientů s ketoacidózou léčených SGLT2i. Často jsou zjištěny některé formy nedostatku inzulinu jako přerušení podávání nebo snížení dávky inzulinu nebo diabetes typu LADA. Dalším precipitujícím faktorem je hladovění se sníženým kalorickým příjmem [19]. Blau [29] nalezl alespoň jeden z precipitujících faktorů u většiny pacientů léčených SGLT2i, u nichž se rozvinula euglykemická ketoacidóza. Metabolická dysfunkce ledvin Druhou významnou a pro glifloziny specifickou komponentou rozvoje glifloziny indukované acidózy je komplexní metabolická dysfunkce ledvin (Obr. 2), která modifikuje průběh ketoacidózy ve srovnání s klasickou DKA a zesiluje hyperchloremickou složku. Pomalejší rozvoj játra pankreas zhoršená sekrece inzulínu tuková tkáň krev příčiny důsledky stres ledviny SGLT2 inhibitory hladovění ↓glykémie + + – – ↑ katecholaminy ↑ kortikosteroidy ↑ glukagon ↑ inzulín ↓reabsorpce glukózy ↓reabsorpce sodíku ↓sekrece H+ ↓amoniogeneze ↓renální ztráty NaKet ↑ ketogeneze ketoacidóza hyperchloremická acidóza ↑ lipolýza FFA AcCoA → HKet NaHCO3 ↓ NaKet + H2O + CO2 β buňky α buňky Obr. 1. Patogeneze euglykemické ketoacidózy asociované se SGLT2 inhibitory Vysvětlivky: AcCoA – acetylkoenzym A, FFA – volné mastné kyseliny, HKet – ketokyseliny, NaKet – sodná sůl ketokyseliny
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=