PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY / REVIEW ARTICLES Patogeneze euglykemické ketoacidózy asociované se SGLT2 inhibitory | 99 / Anest intenziv Med. 2024;35(2):98-103 / ANESTEZIOLOGIE A INTENZIVNÍ MEDICÍNA www.aimjournal.cz jsou v současnosti dostupné empagliflozin, dapagliflozin, kanagliflozin a ertugliflozin. Vzácným, ale závažným nežádoucím účinkem gliflozinů je euglykemická ketoacidóza (EKA), formálně definovaná jako ketoacidóza s glykemií pod 14 mmol/l [3]. Vyskytuje se asi u 0,1–0,2 % diabetiků 2. typu dlouhodobě léčených glifloziny [4]. U nediabetiků léčených glifloziny byly publikovány ojedinělé kazuistiky EKA [5], obecně je ale její riziko velmi nízké. Naopak výrazně vyšší je riziko EKA u diabetiků 1. typu, přesto i zde mohou pozitivní efekty gliflozinů riziko převážit [6, 7]. Fatálně probíhá asi 1,5 % ketoacidóz indukovaných glifloziny, oproti 0,2 % klasických ketoacidóz diabetiků 1. typu [8, 9]. Poněvadž preskripce gliflozinů promptně roste, mohou se intenzivisté i anesteziologové s případy vážného průběhu euglykemické ketoacidózy setkat. V tomto článku popisujeme komplexní patogenezi glifloziny indukované ketoacidózy a porovnáváme ji s klasickou ketoacidózou diabetiků 1. typu (DKA). Ukážeme, že oproti klasické ketoacidóze může mít v případě EKA větší význam souběžně se rozvíjející hyperchloremická acidóza než vlastní ketoacidóza. Metabolická adaptace na hladovění Pokles glykemie navozený hladověním tlumí produkci inzulinu a aktivuje produkci glukagonu, které společně stimulují lipolýzu, ketogenezi, glykogenolýzu a glukoneogenezi [10]. V prvních hodinách hladovění je glykemie udržována glykogenolýzou a glukoneogenezí z glukogenních aminokyselin. Zásoby glykogenu jsou však omezené a výraznější proteolýza je nežádoucí. Proto se během několika hodin aktivuje ketogeneze zejména v játrech a ledvinách. Volné mastné kyseliny uvolněné lipolýzou z tukové tkáně jsou β‑oxidací štěpeny na acetyl‑koenzym A (Ac‑CoA). Spojením dvou molekul Ac‑CoA vznikají ketolátky acetoacetát, β‑hydroxybutyrát a aceton. Koncentrace β‑hydroxybutyrátu je asi trojnásobná než koncentrace acetoacetátu [11]. Dostupné point‑of ‑care ketonometry měří koncentraci β‑hydroxybutyrátu v plazmě [12]. Ketogeneze dosáhne maxima po 5–10 dnech hladovění, se stacionární koncentrací β‑hydroxybutyrátu 8–10 mmol/l a odpovídající mírnou metabolickou ketoacidózou s hladinou HCO3 - okolo 18 mmol/l [10]. Orgány v tomto stavu utilizují zejména volné mastné kyseliny a ketolátky, čímž se minimalizuje spotřeba glukózy a nutnost proteolýzy. Ledviny postupně zvýší reabsorpci filtrovaných ketolátek, čímž eliminují rozvoj hyperchloremické acidózy i ztrátu energetických substrátů, jak bude vysvětleno dále. Klasická diabetická ketoacidóza Diabetes 1. typu napodobuje hladovění. Deficit inzulinu navodí prudkou lipolýzu, ketogenezi a glukoneogenezi, jež vedou k hyperglykemické ketoacidóze. Pro ketogenezi je nezbytný absolutní deficit inzulinu [13]. I malá zbytková sekrece inzulinu ketogenezi tlumí. Nejvýznamnější komponentou acidózy je samotná ketóza, avšak u velké části pacientů je přítomna i hyperchloremická komponenta, která u některých nemocných převažuje [11, 14, 15]. Ve studii Oh [11] měl průměrný pacient s DKA při přijetí pH 7,06, β ‑hydroxybutyrát 10,5 mmol/l, acetoacetát 3,5 mmol/l a laktát 3,9 mmol/l (Tab. 1). Celková koncentrace organických kyselin tak byla 17,9 mmol/l. Při koncentraci Na+ 133, K+ 5,2, Cl- 96 a HCO3 - 6.5 vychází anion gap 35,7 mmol/l, tedy o zhruba 24 mmol/l vyšší, než je norma (12 mmol/l). Metabolickou acidózu tedy bylo možné vysvětlit výhradně jako acidózu s vysokým AG způsobenou převážně organickými kyselinami, bez hyperchloremické komponenty. Studie však potvrdila již dříve známou skutečnost, že se v průběhu léčby diabetické ketoacidózy rozvíjí či prohlubuje hyperchloremická acidóza a lehká metabolická acidóza tak přetrvává i po kompletním zmetabolizování ketolátek. Jak je patrno z Tab. 1, ketokyseliny po léčbě ketoacidózy téměř vymizely a celková koncentrace organických kyselin klesla o 15,4 mmol/l, téměř stejně jako AG (o 17,5 mmol/l). Bikarbonát však vzrostl pouze o 8,4 mmol/l. Neadekvátní nárůst bikarbonátu je přesně vyrovnán současným rozvojem hyperchloremické acidózy. Je skutečně patrný nárůst chloridů o 9 mmol/l, resp. pokles SID o 8 mmol/l. Hyperchloremická acidóza se vyvíjí v důsledku ztrát solí ketolátek močí, což představuje nepřímou ztrátu bikarbonátu, jak bude vysvětleno dále. Acidóza indukovaná SGLT2 inhibitory SGLT2 inhibitory blokují kotransportér sodíku a glukózy SGLT2 v proximálním tubulu ledvin. Tím výrazně snižují reabsorpci glukózy, což vede ke glykosurii a zlepšuje tak kontrolu diabetu [16]. Tento zdánlivě jednoduchý mechanismus účinku však v důsledku přináší novou, avšak poněkud nestabilní metabolickou rovnováhu se zvýšenou tvorbou ketolátek i jejich renální eliminací, jak dále objasníme [17]. Precipitující faktory, jako jsou chirurgický výkon, akutní onemocnění, hladovění nebo nedostatek inzulinu, mohou spustit komplexní metabolické a renální děje, které mohou vyústit v život ohrožující metabolickou Tab. 1. Plazmatické koncentrace před a bezprostředně po léčbě diabetické ketoacidózy. Hodnoty byly převzaty z [11]. Všechny koncentrace jsou vyjádřeny v mmol/l pH β-OH-B AcAc laktát Na+ K+ Cl- HCO3 - AG SID před léčbou 7,06 10,5 3,5 3,9 133 5,2 96 6,5 35,7 37 po léčbě 7,32 0,6 0,1 1,8 134 4,1 105 14,9 18,2 29 Vysvětlivky: β-OH-B – β-OH-butyrát, AcAc – acetoacetát Tab. 2. Rozdíly mezi klasickou diabetickou ketoacidózou a euglykemickou ketoacidózou asociovanou se SGLT2 inhibitory. Hodnoty jsou uvedeny v mmol/l klasická euglykemická výskyt T1DM T2DM glykemie > 30 < 15–30 β-hydroxybutyrát > 10 < 5–10 hyperchloremická acidóza malý podíl velký podíl anion gap vysoký středně vysoký deficit inzulinu absolutní relativní rozvoj prudký pozvolný pH podobné
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=